Em La Cosa Nostra, você assume o papel de um chefe da máfia. No início, você controla um grupo de gangsters e um par de empresas. Durante o jogo, você vai contratar novos gangsters para fazer o trabalho sujo e recolher o seu dinheiro. Investimentos levam a novas linhas de negócios ou posições de monopólio: assumir o controle do tráfico de drogas, agiotagem ou prostituição. Subornar políticos e policiais, investir seu dinheiro em boates, cassinos ou a indústria de gestão de resíduos. Para obter os grandes negócios, você precisa cooperar com as outras famílias - mas nunca invocar essas "amizades". Os outros terão a primeira oportunidade para apunhalá-lo pelas costas, então é melhor fazê-lo em primeiro lugar...

Cada jogador controla cartas de gangster que servem para qualquer um ganhar dinheiro ou atacar outros jogadores. As ações são planejadas secretamente, a carta colocada para baixo, e em seguida, joga sua vez. Muitas vezes você precisa de certas cartas de visita para ter sucesso. Se você não possuí-las, você pode negociar acordos com os outros jogadores.

Cada uma das quatro rodadas traz novas cartas de ação de jogo, e o número de gangsters aumenta. Assim, as possibilidades de ações se tornam mais diversificadas, os empregos mais rentáveis, e os ataques mais poderosos. Cooperação fica mais atraente e a traição mais sedutora, porque no final do dia o dinheiro é a única coisa que conta.