Ghostbusters: The Board Game II apresenta uma história original dos Caça-Fantasmas do escritor de quadrinhos Erik Burnham em que os heróis investigam uma gosma de humor que inundou a cidade, criando terremotos e motins em mais uma tentativa de trazer de volta Vigo e seus asseclas. De acordo com a história, os tiles de mapa no jogo retratam edifícios destruídos por terremotos e incêndios, bem como ruas colapsadas que expõem esgotos infestados com lodo, túneis com os vagões de metrô descarrilados e trens fantasmas.

Este jogo autônomo apresenta novos elementos de jogo que permitem aos jogadores:
- Alternar entre Proton e Slime Blower Packs com novos números personalizados e cartas de personagens com dois lados.
- Batalhar desafiando novos inimigos Plazm que combinam em versões mais fortes para atacar e se separaram em defesa; imunes a Proton, esses fantasmas podem ser retirados somente por Ghostbusters empunhando pacotes Slime Blower.
- Usar novos fantasmas para trazer novos tokens de limo que podem inibir a visão dos Ghostbusters, movimento, manobras e rolagens de combate.
- Recuperar equipamentos Ghostbusting experimental roubado e nivelar o campo de jogo com novas armas, armadilhas e serviços públicos e pegar cartas para sobreviver com Eventos de Desafio e colher os frutos antes que as coisas vão de pior para apocalíptico.