Lords of Florence recria a batalha pelo controle político da República de Florença na época da Renascença, um período famoso por banqueiros, arte espetacular, literatura, traição e conflito sangrento. Os jogadores controlam famílias poderosas e indivíduos que juntos governaram a República durante sua 300 anos de história, como membros da Signoria (o conselho governante de Florença), juntos competem para ganhar poder político suficiente (VPs) para derrubar a República e serem nomeados duques.

Ao longo de 6 turnos, os jogadores correm para ganhar o maior poder político (VPs), se algum jogador ganhar 50 de poder político, no final de qualquer turno antes do final do turno 6, ele vence automaticamente.

Por sua vez, os jogadores gastam seus recursos para concluir projetos compartilhados, que por sua vez fornecem recursos e VPs quando concluídos. Os projetos são caros, então os jogadores são encorajados a cooperar para completá-los; ainda assim, os poderes assimétricos do jogador significam que alguns projetos são mais benéficos para alguns jogadores do que para outros. Portanto, os jogadores devem considerar cuidadosamente se devem cooperar ou não. Além disso, a cada turno, os jogadores podem fazer lances cegos para cartas de intriga, que oferecem oportunidades para atacar outros jogadores, interromper projetos que concluíram, roubar recursos ou até mesmo fornecer condições alternativas de vitória. No entanto, os jogadores que se concentram demais em atacar os outros não apenas falharão em concluir projetos que os beneficiariam, mas também correm o risco de desencadear a condição de perda compartilhada. Deixar de concluir os projetos tem um preço - aumentando a ameaça da condição de perda compartilhada (conhecida como instabilidade), pois o povo de Florença fica furioso porque suas demandas para concluir os projetos são desconsideradas. Se a instabilidade aumentar demais, todos os jogadores perdem, forçando os jogadores a concluir cooperativamente pelo menos alguns projetos a cada turno para evitar a derrota.

Os recursos do jogador e as cartas de intriga estão escondidos atrás dos escudos dos jogadores, permitindo que os jogadores blefem, extorquem e escondam suas verdadeiras estratégias. O jogo recompensa o planejamento cuidadoso, o timing e a crueldade – todas as qualidades críticas para o sucesso político no cruel mundo da Itália renascentista.