Duas equipes se enfrentam no Looney Tunes Mayhem, cada um competindo para ser o primeiro time a coletar 5 Pontos de Vitória (PV).

Looney Tunes Mayhem é construído em torno do "Sistema Mayhem", um sistema para combate personagem vs. personagem baseado em equipes no qual o método mais direto para uma equipe ganhar PVs é nocauteando seus oponentes. Os personagens usam itens e poderes para lutar contra o time inimigo, com o dano da batalha mudando a cada rodada com base no dado do caos. Quando um personagem é nocauteado, ele é removido do tabuleiro e seu oponente ganha PVs, sendo que o personagem nocauteado retorna para jogar na próxima rodada.

Quando você não está lutando, pode ser capaz de ganhar PVs em locais clássicos dos desenhos animados. A localização "Poker Stars", por exemplo, permite que um personagem se mova até ela para tentar a sorte; se você rolar uma estrela no dado do caos, sua equipe coleta um PV imediatamente. A localização "Home Sweet Home" dá a sua equipe um PV na primeira vez que os dois personagens de sua equipe chegam lá. O local "Desert Road" distribui entregas ACME, fornecendo aos personagens efeitos adicionais para fazer seus oponentes EXPLODIREM!