O ano é 2050. Trinta anos de aquecimento global derreteram as calotas polares e inundaram as áreas costeiras do mundo. À medida que as águas começaram a subir, muitas das cidades costeiras da América foram abandonadas. Nova York, Washington e Nova Orleans foram salvas e agora estão cercadas por enormes tropas, fortes virtuais quase impenetráveis ​​a qualquer ataque. O Grande Terremoto de 2032 destruiu a costa ocidental dos Estados Unidos e foi a partir desse ano que surgiram os primeiros monstros.

Nas áreas rurais do oeste, os humanos avistaram grandes montes de sujeira e túneis inexplicáveis. Nas cidades do oeste, grandes sumidouros se formaram destruindo muitos edifícios. Eventualmente, dos montes, túneis e sumidouros surgiram enxames de formigas gigantes, aranhas do tamanho de ônibus, vermes lentos do tamanho de pequenos edifícios e outros monstros mutantes. O que restou do oeste foi devastado por esses monstros enquanto atacavam humanos e destruíam cidades. Inicialmente pensados ​​como criaturas não inteligentes, seus movimentos e ataques coordenados revelaram uma semi-inteligência difícil de entender. Os humanos começaram a se referir a eles como Ginormopods.

Enquanto os Ginormopods conseguiram dizimar e controlar a área a oeste do Mississippi, os americanos fizeram uma última resistência desesperada em 2043 ao longo do rio Mississippi, eventualmente parando-os em suas trilhas. As cidades de Chicago, St. Louis, Memphis, Jackson e Nova Orleans foram fortificadas e uma imensa e impenetrável "cerca de fusão" foi construída entre elas. Tem sido calmo e tranquilo nos últimos sete anos com os Ginormopods e os americanos olhando nervosamente cada um através do vasto Mississippi.

Nos últimos anos, cientistas do CDC (Center for Disease Control) em Atlanta, do DOD (Department of Defense) em Washington e do recém-formado SPI (Swarm Prevention Institute) em Nova York trabalharam em um agente biológico para derrotar o Ginormopods de uma vez por todas. No final do verão de 2050, os americanos estão a semanas de completar o agente biológico. Infelizmente, os Ginormopods receberam a notícia do perigo iminente.

Em Ginormopod 2050 AD: Attack of the Giant Bug Monsters, uma pessoa joga com os Ginormopods enquanto a outra pessoa joga com os americanos. O objetivo dos Ginormopods é destruir duas das seguintes cidades: Nova York, Washington, DC e Atlanta, parando assim os americanos antes que eles possam completar o agente biológico. Se os Ginormopods conseguirem até 30 de agosto, eles vencem. Se não, os americanos ganham.

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