Degenesis ocorre em um futuro arruinado, 500 anos no futuro. A civilização como a conhecemos foi demolida por um enxame de asteróides. 7 culturas (os Borcers do norte, os Frankers infestados de insetos, os nômades Pollens, os Balkhanians dominados pela guerra, os Purgaryans cruzados, os Hybrispaniards dilacerados por conflitos civis e os africanos em ascensão) lutam pela hegemonia. Os personagens podem pertencer a 13 organizações e cultos (os Scrappers errantes, os Chronists tecnofílicos, os Spitalians médicos, Hellveticans mercenários, Juízes empunhando marretas justos ou os reis mercantes neolíbios com suas forças vingadoras de Scourgers, entre outros).

Mas há outro perigo para o homem: um tumor estranho ou doença veio das estrelas, infectando fungos, homens e animais. A Sepse, como é chamado o estranho tumor, assola o mundo, pois é a fonte da droga psicoativa Burn. Crianças e recém-nascidos afetados pela sepse apresentam habilidades estranhas. Quando essas crianças crescem, costumam ser exterminadas ou condenadas ao ostracismo antes de crescerem como psiconautas, dotados de poderes psiônicos, mas também em perigo de perder a cabeça ao se comunicarem com a mente coletiva criada pelo crescimento da Sepse.