Em 500 aC, Jônia se rebelou contra o domínio da Pérsia e a Grécia o apoiou. Com essa "interferência estrangeira" como desculpa, o império persa decidiu invadir a Grécia. Em 492 aC, as forças persas atacaram a Macedônia por terra e mar. Os persas e os gregos lutaram ferozmente em Maratona, Termópilas e Salamina. Contra as forças esmagadoras do império persa, os gregos usaram táticas e "armas" superiores, como hoplitas (infantaria pesada) e trirremes. Os gregos também tiveram excelentes líderes em tempos de crise e acabaram prevalecendo sobre os persas.

300: Greco-Persian Wars é um jogo de guerra para dois jogadores. Um jogador controla os gregos, reunidos em torno dos atenienses, e o outro controla os persas, lutando pela hegemonia do Mediterrâneo oriental. Em todas as cinco expedições, cada jogador visa controlar mais cidades do que seu oponente.

O motor do jogo é um sistema "dirigido por cartas". Os jogadores levantam exércitos e compram cartas durante a produção. As cartas podem ser usadas para jogar um evento ou mover um exército ou frota. Os eventos podem fornecer vantagens nas batalhas ou interferir no inimigo, mas a ação militar é fundamental para vencer. Além disso, cada jogo mudará drasticamente de acordo com a ordem em que os eventos ocorrem.

As regras são simples e o tempo de jogo é curto, mas tanto a Grécia quanto a Pérsia têm uma ampla gama de estratégias, então a vitória será um desafio para os dois jogadores.